Les symptômes du paludisme incluent la fièvre, des tremblements intermittents, des arthralgies (douleurs articulaires), des nausées et vomissements, de l'anémie causée par l'hémolyse, l'hémoglobinurie, et des convulsions. Des sensations de picotements peuvent apparaitre dans la peau, notamment quand le paludisme est causé par P. falciparum. Le symptôme le plus classique du paludisme est la répétition cyclique d'une sensation de froid soudaine suivie de frissons et de fièvre et de sudations durant quatre à six heures, survenant tous les deux jours avec les infections dues à P. vivax et P. ovale, tous les trois jours pour celles dues à P. Malariae et P. falciparum peut entrainer des fièvres toutes les 36-48 heures, ou une fièvre continue et moins prononcée. Pour des raisons encore peu comprises, mais pouvant être liées à la pression intracranienne, les enfants atteints du paludisme ont souvent une posture anormale, indiquant de sévères dommages cérébraux. Le paludisme peut entrainer des retards cognitifs, en particulier aux enfants. Il cause une anémie générale pendant une période de développement cérébral rapide, ainsi que des dommages cérébraux directs. Les dommages neurologiques résultent du paludisme cérébral auquel les enfants sont plus vulnérable.

Le paludisme grave est causé quasi exclusivement par les infections de P. falciparum et survient généralement 6 à 14 jours après l'infection. Ce type de paludisme peut entrainer le coma et la mort s'il n'est pas traité, les enfants et les femmes enceintes sont particulièrement vulnérables. D'autres symptômes incluent la splénomégalie (grossissement de la rate, des céphalées sévères (maux de tête), l'ischémie cérébrale, l'hépatomégalie (grossissement du foie), l'hypoglycémie, l'hémoglobinurie ainsi que des problèmes rénaux. Si les reins cessent de fonctionner, une fièvre particulière peut survenir, lorsque l'hémoglobine des globules rouges fuit dans l'urine. Le paludisme sévère peut progresser extrêmement rapidement et causer la mort en quelques jours voire quelques heures. Dans les cas les plus graves, le taux de mortalité peut dépasser 20 %, même avec des soins importants. Dans les zones endémiques, les traitements sont souvent peu satisfaisants et le taux de mortalité global pour tous les cas de paludisme peut atteindre un sur dix. A plus long terme, des problèmes de développement ont été rapportés pour les enfants ayant souffert de périodes de paludisme sévère.

Le paludisme chronique peut être causé par P. vivax et P. ovale mais pas par P. falciparum. Dans le cas du paludisme chronique, la maladie peut réapparaitre plusieurs mois ou années après l'exposition, en raison de la présence latente de parasites dans le foie. Ainsi, on ne peut dire qu'un sujet est guéri du paludisme simplement en observant la disparition des parasites du flux sanguin. La période d'incubation la plus longue rapportée pour P. vivax est de 30 ans. Environ un cas de paludisme P. vivax sur cinq dans les zones tempérées implique l'hibernation par les hypnozoites (les rechutes commencent l'année après la morsure du moustique).